Published on 14 juin 2017 |

[Perturbateurs] Cocktail et faibles doses (4/6)

Par Lucie Gillot.

Quatrième difficulté souvent nommée, la problématique des mélanges et de la synergie entre substances, également appelée « effet cocktail ». L’effet cocktail désigne le fait qu’associées, deux molécules (ou plus) présentent un effet toxique, là où elles sont inoffensives ou avec un effet moindre prises individuellement¹. Or, explique Rémy Slama, la toxicologie réglementaire « pose comme hypothèse par défaut l’absence de synergie entre substances ». Elle reste fondée sur une évaluation substance par substance, et ne tient pas compte des possibles effets synergiques.

A cette problématique de l’effet cocktail s’ajoute un cinquième et dernier élément : l’effet faible dose. « Les hormones sont actives à des concentrations qui sont plutôt de la part par milliard ou trilliard, soit à une échelle de 10-12. On a des exemples de substances qui réussissent à perturber le système hormonal dans cette même gamme de concentration », indique l’épidémiologiste. Dans un entretien accordé à Industrie & Technologies², il précise : « Les effets des hormones naturelles surviennent souvent à des doses extrêmement faibles, et beaucoup d’effets ne sont pas linéaires. Des variations très subtiles peuvent avoir des effets importants, qui ne correspondent pas à une logique de dose-réponse monotone avec seuil. »

Comment évaluer un risque qu’on peine à mesurer ?

Courbe dose-réponse en U ou J, effets cocktail et à faibles doses, parfois sur plusieurs générations… Si tous les PE n’ont pas ce type de profil « atypique », comment évaluer le risque de ceux qui échappent aux tests utilisés dans le cadre de la toxicologie réglementaire ? Peut-on alors s’appuyer sur les travaux académiques, qui montrent des effets mais ne répondent pas aux normes consensuelles de l’OCDE ? Quels types d’études (in vitro, in vivo, avec combien d’animaux…) sont à même dans ce cas de démontrer l’effet adverse ? C’est là toute la difficulté de l’exercice.

« La problématique des PE a fait émerger un clivage entre la toxicologie académique et la toxicologie réglementaire » résume Rémy Slama. « On peut avoir des gens qui travaillent chacun de leur côté en toute bonne foi et qui ont une réponse différente sur la nocivité d’une substance ». En la matière, il cite le cas du BPA, pour lequel la toxicologie académique met en évidence, encore aujourd’hui, des effets à des doses de l’ordre du µg par kg et par jour, c’est-à-dire des doses inférieures à la NOAEL donnée par la toxicologie réglementaire (Voir encadré Le BPA, l’Efsa et l’Anses).

Si la toxicologie réglementaire « a le mérite de pouvoir être obtenue avec un coût relativement limité, il est clair qu’il ne faut pas s’appuyer uniquement sur des tests qui mettent des années à être validés et qui ne couvrent pas l’ensemble des pathologies liées à des perturbations du système endocrinien. Par exemple, ils décrivent assez mal les effets neurotoxiques ou les conséquences des perturbations de l’axe thyroïdien, deux familles d’effets importants dans la problématique des PE. Il faut regarder ce qu’il se passe à faibles doses sur le long terme auprès de différentes espèces, si possible chez l’humain avec des cohortes bien faites.³ »

L’urgence de dresser des listes.

Pour Gérard Pascal, plusieurs éléments doivent être pris en considération. Il y a tout d’abord une évolution de la toxicologie réglementaire, laquelle intègre désormais de plus en plus l’exposition in utero et les effets neurotoxiques. En outre, rappelle-t-il, les travaux académiques sont, depuis longtemps, pris en compte dans l’évaluation du risque, lorsque le mécanisme d’action d’un composé est essentiel. Tel fut le cas par exemple des études portant sur les effets du BHT et de l’érythrosine, deux additifs alimentaires interférant avec le métabolisme des hormones thyroïdiennes. Enfin, si les courbes dose-réponse non-monotone déjouent les cadres classiques de la toxicologie réglementaire, « certains indices, comme la structure moléculaire, ont amené à mettre en évidence des effets de PE et à conduire à l’interdiction ou à la réglementation sévère de certains composés.» Néanmoins, toutes les études académiques n’ont pas le même poids. Les études in vitro ou celles conduites in vivo sur un nombre d’animaux restreint, peuvent, tout au plus, donner un aperçu mais en aucun cas conduire à une évaluation du risque. « Le point de départ est quand même de dire qu’il faut que cela ait un effet néfaste sur l’organisme vivant. S’arrêter sur l’idée qu’une substance est capable d’avoir un effet biologique ne suffit pas à prouver l’effet adverse. C’est oublier que l’organisme dispose de capacité de régulation. Or c’est lorsque celles-ci sont débordées qu’on rentre dans le cadre d’effets toxiques. » Enfin, G. Pascal rappelle que les PE les plus fréquemment cités – BPA, distilbène ou le DDT – sont soit dorénavant interdits soit très fortement réglementés pour le BPA. Pour le toxicologue, il devient « urgent de dresser la liste des composés PE aujourd’hui autorisés, de même que des PE “naturels”, de manière à évaluer l’importance de la question au plan sanitaire. »

S’accorder sur une définition réglementaire, le nouveau challenge

Cette remarque doit être entendue au regard du contexte actuel. Certes, l’évaluation du risque des PE repose toujours sur le raisonnement d’une relation dose-réponse monotone. Mais, les agences, particulièrement l’Anses, nourrissent une réflexion sur le sujet (lire encadré le BPA, l’Efsa et l’Anses). Si la dynamique semble lancée, une autre difficulté subsiste, politique cette fois. Nombreux sont les acteurs qui soulignent les heurts qu’engendre, au sein de l’Union Européenne (UE), l’absence de définition réglementaire des PE. Bien que ceux-ci figurent dans plusieurs textes réglementaires, comme le règlement Reach ou la réglementation sur les pesticides, qui impliquent des restrictions assez strictes⁴, l’UE ne s’est pas encore dotée des critères permettant de classer telle ou telle substance comme PE. Or, en fonction des critères retenus, le nombre de substances pouvant être classées comme telles va fortement varier. A deux reprises, la Commission européenne a fait des propositions pour aboutir à une définition. Mais la question des critères d’application divise fortement les Etats membres pour des raisons diverses qui dépassent le cadre scientifique et révèlent les différents lobbyings à l’œuvre industriels comme associatifs. Une nouvelle étape dont le dénouement se joue en ce moment.

Voir par exemple l’étude menée par les chercheurs du centre de biologie structurelle (Montpellier), qui ont passé au crible une cinquantaine de molécules. Sur les 780 combinaisons possibles, une a présenté un effet synergique notable, l’association entre une hormone de synthèse l’éthinylestradiol que l’on retrouve dans les pilules contraceptives, et le chlordane, un pesticide peu utilisé en Europe, interdit depuis les années 90 mais persistant dans l’environnement. http://www.agrobiosciences.org/article.php3?id_article=4008
« Perturbateurs endocriniens : pourquoi la logique “d’exposition zéro” se justifie » https://www.industrie-techno.com/perturbateurs-endocriniens-pourquoi-la-logique-d-exposition-zero-se-justifie.47616 24 février 2017.
Des études épidémiologiques conduites sur le long terme sont coûteuses mais possibles, comme le montre celles mises en place lors du drame du distilbène, ou pour mettre en évidence l’effet de l’exposition précoce au DDT sur le risque de cancer du sein.
Dans le premier cas, ils seraient classés dans la catégorie dite SVHC en tant que « substances préoccupantes ayant des effets graves irréversibles sur l’être humain et l’environnement », et qui implique d’énormes restrictions à la commercialisation. Dans le second cas, la réglementation sur les pesticides indique qu’un « un phytoprotecteur (…) n’est approuvé(e) que si il/elle n’est pas considéré(e) comme ayant des effets PE pouvant être néfastes pour l’homme.»